Эта идея кажется нелогичной.
Зачем редактировать здоровые стволовые клетки донора, чтобы удалить из них что-то?
Потому что современные методы лечения слишком грубы. Они уничтожают раковые клетки, но одновременно поражают и здоровые.
Для пациентов с агрессивными формами лейкоза, такими как острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и миелодиспластический синдром (МДС), трансплантация стволовых клеток часто является единственным реальным шансом на излечение. Однако рак часто возвращается. Иммунотерапия, используемая для уничтожения оставшихся раковых клеток (например, CAR-T), является мощным инструментом. Но она же и «грязная».
Джон Ф. ДиПерсио (John F. DiPersio) и его команда из Вашингтонского университета в Сент-Луисе хотели исправить эту ситуацию. Свой результаты они опубликовали в журнале Nature Medicine.
Они использовали технологию CRISPR для удаления белка CD33 из стволовых клеток донора перед трансплантацией.
CD33 — это маркер, присутствующий как на раковых клетках, так и на здоровых миелоидных клетках крови, формирующих новые клетки крови. Современные терапии нацелены именно на него. Проблема в том, что они не различают раковую клетку и здоровую стволовую клетку донора. Результат? Терапия атакует и те, и другие. Пациент теряет способность производить здоровую кровь. Рак побеждает автоматически, так как защита организма ослаблена.
Удалив CD33 из клеток донора, исследователи создали «безопасный дом». Иммунопрепараты по-прежнему охотятся на раковые клетки, которые все еще имеют маркер CD33. Что касается стволовых клеток донора, то для лечения они становятся невидимыми. Они выживают и заселяют костный мозг.
Это обходной путь. Генетический режим «невидимости».
Почему CAR-T терапия сталкивается с трудностями при лечении лейкозов
Вот в чем загвоздка с острым миелоидным лейкозом.
Клетки CAR-T — это искусственно созданные Т-клетки. Их «программируют» для поиска конкретного белка. Проблема в том, что этот же белок присутствует и на здоровых клетках.
Когда клетки CAR-T атакуют белок на здоровых клетках, у пациента возникает сильное воспаление. Показатели крови резко падают. Терапия перестает работать эффективно, поскольку она занята борьбой с собственной тканью организма, а не с опухолью.
Мирам Й. Ким (Miriam Y. Kim) впервые предложила эту стратегию. Тогда она была постдоком в Пенсильванском университете (UPenn). Сейчас она ассистент-профессор в Вашингтонском университете (WashU). Она присоединилась к лаборатории ДиПерсио, чтобы разработать аргументацию в пользу редактирования клеток донора.
Логика была проста: если удалить CD33 из трансплантата, единственными клетками в организме, которые имеют CD33, останутся раковые клетки.
Любые оставшиеся здоровые клетки крови не должны иметь этого маркера.
Успешный клинический случай
Команда провела фазу 1/2 клинических испытаний. В исследовании приняли участие тридцать взрослых пациентов с высокорисковым ОМЛ или МДС.
Стволовые клетки донора были отредактированы. Препарат получил название tremtelectogene empogedite (trem-cel). Исследование финансировалось компанией Vor Biopharma.
Пациентам ввели отредактированные клетки, а затем провели терапию препаратом гемтумазаб озогамicin.
Это антитело, связанное с токсином. Оно нацелено на CD33. Препарат уже одобрен для некоторых случаев ОМЛ и изучается для применения при МДС. Проблема? Он сильно бьет по печени. Он уничтожает белые кровяные клетки, эритроциты и тромбоциты. Токсичность является главным ограничением.
Теоретически, с отредактированными клетками эта токсичность должна обождать здоровый костный мозг.
У всех тридцати пациентов новые стволовые клетки прижились в течение 28 дней. У некоторых восстановление произошло быстрее. Тромбоциты вернулись в норме в среднем через 16 дней.
Это стандартный показатель. Даже быстрый для трансплантации.
Девятнадцать пациентов получили поддерживающую терапию. Они сохраняли стабильные показатели крови. Никаких резких падений. Отредактированные клетки их защищали.
ДиПерсио назвал эти результаты обнадеживающими.
«В будущем мы надеемся, что сможем сочетать этот метод с иммунопрепаратами, нацеленными на CD33, и улучшить возможности лечения».
А затем был один уникальный случай.
Пациент с сверхагрессивной формой ОМЛ. Он получил трансплантат без CD33. Рак вернулся. Ему применили CAR-T терапию, нацеленную на CD33, используя Т-клетки от того же донора.
CAR-T терапия уничтожила рак. Отредактированные клетки донора остались нетронутыми. Пациент достиг полной ремиссии. Уже более года он чист от болезни. Его кровь теперь производит клетки без CD33. Редактирование закрепилось. Излечение устоялось.
Об этом случае было опубликовано в JCO Precision Oncology.
Технология еще не идеальна
Побочные эффекты были реальны.
Анемия. Лихорадка. Инфекции. Гraft-versus-host disease (реакция «трансплантат против хозяина») — состояние, при котором клетки донора атакуют организм реципиента.
Семь пациентов умерли.
Четверо умерли от рака.
Трое умерли от осложнений после трансплантации: почечная недостаточность, токсическое поражение печени, сепсис.
Это тяжелая терапия. Редактирование генов не стирает риск смерти.
Но средняя продолжительность жизни превысила 14 месяцев. Это лучше, чем многие ожидали для таких специфических пациентов с высоким риском.
CD33 не является жизненно важным белком. Некоторые люди рождаются без него и ведут нормальную жизнь. Поэтому удаление его из клеток донора, вероятно, безопасно в долгосрочной перспективе.
Испытание было лишь доказательством концепции. Возможно ли это? Да. Достаточно ли безопасно? Да.
Решает ли это проблему рецидивов полностью? Возможно, пока нет. Но оно меняет правила игры на поле боя. Теперь можно наконец развязать руки иммунопрепаратам, не уничтожая инфраструктуру, необходимую для функционирования человеческого тела.
Исследование открывает дверь для точечных атак на рак без сопутствующего ущерба для организма.
Исследование финансировала Vor Biopharma. Несколько авторов работают в этой компании. Прозрачность указана в отчете.
Что дальше? Сочетание этих генных редактировок с другими видами терапии. Возможно, выходя за пределы CD33. Возможно, выходя за пределы ОМЛ.
Мы только в начале пути. Статистика еще мала. Случаи смерти все еще происходят. Но направление кажется правильным. Перестаньте бороться с хозяином, пока боретесь с гостем.
Науга догоняет. И, возможно, результаты последуют за ней.
